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基于理念的茶碱凝胶骨架缓释片处方工艺设计与(2)
作者:网站采编关键词:
摘要：2.2.4 精密度试验 取“2.2.1”项下7 μg/mL的对照品溶液，在272 nm波长处连续测定6次吸光度。结果，吸光度值的RSD为0.96%（n＝6），表明仪器精密度良好。 2.2
2.2.4 精密度试验 取“2.2.1”项下7 μg/mL的对照品溶液，在272 nm波长处连续测定6次吸光度。结果，吸光度值的RSD为0.96%（n＝6），表明仪器精密度良好。
2.2.5 重复性试验 取无水茶碱原料药适量，按“2.2.1”项下方法制备溶液（7 μg/mL），平行6份，在272 nm波长处测定吸光度，并按标准曲线法计算样品含量。结果，茶碱含量的RSD为1.82%（n＝6），表明方法重复性良好。
2.2.6 稳定性试验 取无水茶碱原料药适量，按“2.2.1”项下方法制备溶液（7 μg/mL），于常温、避光的条件下分别放置0、1、2、3、4 h时，在272 nm波长处测定吸光度。结果，吸光度值的RSD为0.83%（n＝5），表明对照品溶液在上述条件下4 h内稳定性良好。
2.3 自制缓释片的累积释放度测定及与参比制剂的相似因子计算
按照2015年版《中国药典》（四部）通则0931第二法（浆法）[7]测定自制缓释片的累积释放度。以水900 mL为溶出介质，设置转速为50 r/min、温度为37℃，分别于0.5、1、2、4、6、8、12 h时取溶出液5 mL，并及时补加等温度、等体积溶出介质。取样液经0.22 μm微孔滤膜滤过后，分别精密量取滤液4、4、2、1.5、1.5、1、1 mL置于10 mL量瓶中，加水稀释并定容。按“2.2”项下紫外-可见分光光度法，以水为空白对照，在272 nm波长处分别测定上述稀释溶液的吸光度，根据“2.2.2”项下回归方程计算其各时间点累积释放度：累积释放度＝[（吸光度值－0.01）×溶液体积/0.049]×100%。
根据释放度测定结果计算自制缓释片与参比制剂释放曲线的相似因子其中，n为时间点个数，t为具体时间点，Rt为某个时间点时自制缓释片累积释放度，Tt为某个时间点时参比制剂累积释放度。
2.4 自制缓释片处方工艺筛选
2.4.1 CPPs的确定 综合考虑所有当前试验条件下可控的、可能造成影响的变量，通过查询相关文献[8-10]和预试验评估各变量风险，最终确定CPPs，详见表1。
2.4.2 自制缓释片处方工艺的筛选 保持低风险因素不变，即设置试验温度为25℃、湿度为50%，采用适量微粉硅胶作为润滑剂，按原料药占比为50%（即质量比，下同）进行制片。从表1中选择风险度高的1个定性变量（稀释剂种类）和3个定量变量[片径、黏合剂性质（即HPMC K4M和HPMC K100M不同配比）、黏合剂用量（即每片中2种HPMC总量）]为CPPs，考察其对自制缓释片体外释放行为的影响。以上述4个CPPs为自变量[稀释剂种类（X1）、片径（X2）、HPMC K4M占2种HPMC总量比例（简称为“HPMC K4M比例”，X3）、HPMC总量（X4）]，以自制缓释片和参比制剂的相似因子（Y1，本研究为仿制药研发，故优先考虑相似因子）以及自制缓释片在2、4、6、12 h时的累积释放度（分别为Y2、Y3、Y4、Y5）这5个CQAs作为因变量，根据L18（34）正交表进行设计和试验。各变量及水平见表2，正交试验设计及结果见表3[注：2015年版《中国药典》（二部）中该制剂项下考察的是2、6、12 h时的累积释放度[11]，故对4 h时的累积释放度未作明确要求，也未作后续建模及评价；正交试验中含3次中心点平行试验]。
表1 风险评估表Tab 1 Risk assessment table评估事件稀释剂种类风险度片径黏合剂性质黏合剂用量压片情况其他辅料制片温湿度原料药占比高 高 高 高高 低 低 低评估说明不同种类的稀释剂理化性质不同，最大区别为稀释剂的疏水性不同。经预试验确定，随着稀释剂的疏水性增加，药物在各时间点累积释放度明显降低，风险度高片径直接影响片剂表面积，而溶质与溶剂的接触面积会直接影响药物释放速度，风险度高黏合剂性质会影响药物粉末黏合的紧密程度等，风险度高黏合剂用量会影响药物粉末黏合的紧密程度等，风险度高压片的压力变化会导致片剂出现裂片、松片等问题，直接影响药物释放情况，风险度高其他辅料如微粉硅胶为便于制片而加入，在片剂中含量低，对药物释放影响较小，风险度低处方中各成分在常温下稳定且无极易吸水物质，温湿度影响较小，风险度低通过预试验发现，由于释放度以百分比体现，原料药占比在一定范围内变化对药物释放行为影响很小，风险度低
表2 变量及水平Tab 2 Variables and levels注：“＊”目标值取上、下限值的中值Note：“＊”target value is the medium value of upper and lower limits变量自变量（CPPs）高X1水平低乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙10 1 0.06最大值100 40未规定65 100 X2，mm中 9 X3 X4，g/片因变量（CQAs）Y1 Y2，%Y3，%Y4，%Y5，%8 0.5 0.02最小值50 20未规定40 70 0.75 0.04目标100 30＊未规定52.5＊85＊
对正交试验数据进行方差分析，结果见表4。由表4中显著性检验结果可知，在当前试验条件下除了X2对Y5及X3对Y5的影响不具有统计学意义（P＞0.05）外，其他因素的影响均有统计学意义（P＜0.05）。
文章来源：《中国处方药》 网址: http://www.zgcfyzz.cn/qikandaodu/2021/0326/697.html
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