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基于理念的茶碱凝胶骨架缓释片处方工艺设计与(4)
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摘要:表5 可接受范围Tab 5 Proven acceptable range因变量 下限 上限X1 X2,mm 9.33 X3 X4,g/片最优值乳糖9.20 0.80 0.038 7 9.07 0.50 0.036 0 0.83 0.041 3 根据表5最优值,并按片质量
表5 可接受范围Tab 5 Proven acceptable range因变量 下限 上限X1 X2,mm 9.33 X3 X4,g/片最优值乳糖9.20 0.80 0.038 7 9.07 0.50 0.036 0 0.83 0.041 3
根据表5最优值,并按片质量200 mg计算,得到自制缓释片的最优处方工艺为茶碱占比50%、HPMC K4M占比15.48%、HPMC K100M占比3.87%,其余部分使用乳糖作为填充剂,并加入适量微粉硅胶作为润滑剂,制片后片径为9.20 mm。
2.5.3 最优工艺处方验证 精密称取无水茶碱原料药20 g及辅料适量,依照“2.5.2”项下最优处方工艺制备自制缓释片(生产规模大于100片),并按“2.2”项下方法测定其累积释放度及相似因子。结果,所得缓释片在第2、4、6、12 h时累积释放度分别为27.01%、42.43%、58.34%、84.81%,符合2015年版《中国药典》(二部)对茶碱缓释片规定的“2 h时释放度在20%~40%、6 h时40%~65%、12 h时不低于70%”的释放要求[11];其与参比制剂的相似因子为79.90(>50),表明与参比制剂具有相似的体外释放行为。
为验证模型和优选结果的稳定性,采用Modde 12.0软件对最优工艺处方进行蒙特卡洛模拟(1 000 000次),结果得到各CQAs的累计概率分布图,详见图2(注:由于Y3无对应优化目标,此处略去)。由图2可见,模拟产生的99.5%以上的结果都落在了上下限内,符合稳定性要求,证明了通过设计空间所得最优处方工艺的稳定性良好。
3 讨论
本研究将QbD的理念运用到自制缓释片的工艺处方设计过程,首先通过文献研究和风险评估确定CQAs和CPPs;其次采用4因素3水平L18正交表进行设计和试验;再次,对试验结果建立了二次多项式回归模型,综合分析了影响自制缓释片释放的CPPs;最后,通过建立设计空间,确定并验证了最优工艺处方为茶碱占比50%、HPMC K4M占比15.48%、HPMC K100M占比3.87%,其余部分使用乳糖作为稀释剂,制片后片径为9.20 mm。验证结果表明,经由该最优工艺处方生产的片剂符合2015年版《中国药典》(二部)对茶碱缓释片的释放性能要求[11]。而且,由于运用QbD理念进行了工艺处方研究,并通过精确的预测模型得出了设计空间及其PAR。实际生产过程中,只要在PAR范围内调整CPPs,就能保证生产出的制剂能够符合CQAs的要求,克服了传统优化工艺处方生产不够灵活的问题。
图2 蒙特卡洛模拟累计概率分布图Fig 2 Cumulative probability distribution plots of Monte-Carlo simulation
此外,本研究通过分析最优模型发现,亲水凝胶骨片的释放过程受各个CQAs的影响是随时间的延长而逐渐趋于稳定的。其中,片径和稀释剂种类的影响仅存在于缓释片溶出过程的前段,其对水分浸入的速度以及凝胶层尚未形成前药物的释放速度有一定影响;片径和HPMC总量则会影响骨架的形成时间及厚度;稀释剂种类、HPMC总量、HPMC K4M比例之间的交互作用会影响亲水凝胶骨架的强度及药物在骨架中的扩散速度。当稀释剂类型为微晶纤维素、HPMC总量占比低于40%(即低于0.08 g/片)、稀释剂总量占比高于10%(即高于0.02 g/片)时,所制缓释片各时间点累积释放度显著提高,在2 h时出现突释现象,推测为微晶纤维素的崩解作用所导致。在其他条件下,缓释片的释放过程没有出现偏离模型的突释。结合上述现象和模型结果推测,具有理想响应值的HPMC K4M比例为0.80~0.83。
由于实验室压片机设备的条件限制,本研究中使用的单冲压片机压力固定为6 t,而在实际的工厂生产中,不同设备的不同压冲压力对缓释片的释放可能会存在一定影响,从而导致药品的质量出现偏差。在今后的研究中,将进一步考虑生产工艺参数如湿度、温度等对药物质量的影响并进行合理调整,探索建立符合实际生产要求的设计空间。
综上所述,基于QbD理念建立的茶碱缓释片处方工艺能够符合制剂设计要求,而且在PAR范围内调整CPPs所制备的产品能够符合CQAs的要求,表明QbD理念用于缓控释制剂处方工艺的设计和优化具有科学性和有效性。
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文章来源:《中国处方药》 网址: http://www.zgcfyzz.cn/qikandaodu/2021/0326/697.html
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