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基于理念的茶碱凝胶骨架缓释片处方工艺设计与(3)
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摘要：2.5 自制缓释片最优处方工艺的确定 建立CQAs和CPPs之间的二次多项式回归模型，以使模型预测值趋近于实测值。根据所建模型预测获得各工艺参数组合下的
2.5 自制缓释片最优处方工艺的确定
建立CQAs和CPPs之间的二次多项式回归模型，以使模型预测值趋近于实测值。根据所建模型预测获得各工艺参数组合下的质量属性，并计算得到设计空间，然后根据设计空间确定最优处方工艺。
2.5.1 回归模型的建立 采用Modde 12.0软件建立因变量-自变量的二次多项式回归模型，其表现形式为y＝b0+b1x1+b2x2+b3x3+b12x1x2+b13x1x3+b23x2x3+b11x12+b22x22+b33x32。其中，y是与每个CQA相关联的响应值，b0是截距，b1～b33等是各模型项的回归系数，x1～x3等为线性效应项，x1x2、x1x3、x2x3等为交互作用项，x12～x32等为二次效应项。
表3 正交试验设计及结果Tab 3 Design and results of orthogonal test实验号N1 N2 N3 N4 N5 N6 N7 N8 N9 N10 N11 N12 N13 N14 N15 N16 N17 N18 N19 N20 N21 X1 乳糖X2，mm X3Y1乳糖乳糖磷酸氢钙磷酸氢钙磷酸氢钙微晶纤维素微晶纤维素微晶纤维素乳糖乳糖乳糖磷酸氢钙磷酸氢钙磷酸氢钙微晶纤维素微晶纤维素微晶纤维素乳糖乳糖乳糖8 9 1 0 8 9 1 0 8 9 1 0 8 9 1 0 8 9 1 0 8 9 1 0 9 9 9 0.5 0.75 1.0.5 0.75 1.0.75 1.0.5 1.0.5 0.75 0.75 1.0.5 1.0.5 0.75 0.75 0.75 0.75 X4，g/片0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.06 0.06 0.06 0.06 0.06 0.06 0.06 0.06 0.06 0.04 0.04 0.04 76.47 72.76 65.12 63.14 65.52 73.38 94.80 67.87 62.50 75.53 57.16 68.11 56.51 59.94 60.30 67.08 60.84 63.48 73.57 70.64 72.61 Y2，%29.22 30.17 38.21 23.50 24.44 28.08 34.20 38.32 48.84 25.83 18.53 25.29 20.38 21.20 21.71 24.02 21.48 23.16 23.34 22.77 23.50 Y3，%47.66 49.36 61.18 35.23 36.82 42.36 49.68 56.40 66.55 40.40 30.08 38.51 30.58 32.93 34.32 36.77 33.37 35.63 39.32 37.99 39.17 Y4，%65.91 69.22 82.24 46.51 48.52 54.62 66.51 83.32 82.11 56.06 40.50 50.56 40.00 43.59 45.81 48.66 44.49 47.96 54.29 51.82 52.94 Y5，%100.41 104.02 101.52 66.84 68.93 71.54 91.45 101.44 95.66 79.94 63.49 71.56 59.65 65.23 63.77 74.29 64.67 68.28 85.15 80.95 82.06
表4 方差分析结果Tab 4 Results ofANOVAanalysis来源 自由度F P X1 X2 X3 X4 Y1 Y2 Y3 Y4 Y5 Y1 Y2 Y3 Y4 Y5 Y1 Y2 Y3 Y4 Y5 Y1 Y2 Y3 Y4 Y5Ⅰ类平方和198.735 220.817 380.392 811.752 1 469.079 185.544 129.460 214.217 209.046 15.090 195.419 37.964 96.054 265.690 152.740 308.636 487.384 980.368 1 843.778 2 033.320 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2平均值平方99.367 110.409 190.196 405.876 734.540 92.772 64.730 107.109 104.523 7.545 97.709 18.982 48.027 132.845 76.370 154.318 243.692 490.184 921.889 1 016.660 44.535 749.888 358.432 265.342 155.074 41.579 439.643 201.851 68.332 1.593 43.792 128.923 90.509 86.848 16.123 69.163 1 655.141 923.772 602.686 214.635 0.022 0.001 0.003 0.004 0.006 0.023 0.002 0.005 0.014 0.386 0.022 0.008 0.011 0.011 0.058 0.014 0.001 0.001 0.002 0.005
以R2、Q2、模型有效性和重现性对二次多项式进行回归拟合效果评价以优化模型，其中R2表示模型结果与观测结果的吻合度，Q2表示模型对试验结果进行预测的精确度。当R2≥0.8、Q2≥0.6、模型有效性指标＞0.2、模型重现性指标＞0.85时，则表明所建模型拟合效果较好[12]。通过Modde 12.0软件计算获得上述4个模型评价参数值，并按上述模拟效果评价标准筛选出了最优模型：（1）Y1对应的模型为y＝b0+b1x1+b2x2+b3x3+b4x4+b12x1x2；（2）Y2对应的模型为y＝b0+b1x1+b2x2+b3x3+b4x4+b12x1x2x1+b14x1x4x1+b23x2x3+b24x2x4+b22x22+b33x32+b44x42；（3）Y3对应的模型为y＝b0+b1x1+b2x2+b3x3+b4x4+b12x1x2x1+b14x1x4x1+b23x2x3+b24x2x4+b22x22+b33x32+b44x42；（4）Y4对应的模型为y＝b0+b1x1+b2x2+b3x3+b4x4+b14x1x4x1+b23x2x3+b24x2x4+b33x32+b44x42；（5）Y5对应的模型为y＝b0+b1x1+b2x2+b3x3+b4x4+b14x1x4x1+b23x2x3+b24x2x4+b33x32+b44x42。最优模型对试验实际检测结果的拟合更为精确，通过该模型预测的试验结果也与实际值更接近，故通过该最优模型可以计算得到各CPPs设定值组合下的CQAs预测值。
2.5.2 最优工艺处方的确定 根据人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）技术文件Q8的定义，“设计空间”是指包含输入因子的多维组合和相互作用且已被证明能够提供质量保证的区域，在设计空间内的生产参数变化不需要重新进行审批，只有超出此空间的变化才需要获得批准后再实施生产[13]。本研究基于设计空间确定优化工艺处方。根据“2.5.1”项下建立的最优模型，采用Modde 12.0软件求得任意工艺参数组合下的产品质量属性，并通过灰度体现其符合质量要求的概率，综合计算结果汇总成图，即得设计空间，详见图1（注：剖面图中最内圈曲线覆盖的区域就是满足质量要求的设计空间；另根据Modde 12.0软件计算结果，采用乳糖作为稀释剂时设计空间面积更大且可达到最优处方工艺，因此将定性变量X1确定为乳糖以呈现设计空间）。
图1 设计空间剖面图Fig 1 Design space cross sections
可接受范围（PAR）是设计空间内符合质量要求的区域内面积巨大的矩形，其具体体现为过程参数的特征范围，在PAR范围内“进行某参数的改变，同时保持其他参数不变，将生产出符合相关质量标准的材料”[14]。采用Modde 12.0软件在设计空间内生成在不损害产品的CQAs前提下所有因素组合的PAR，详见图1（注：图中灰色矩形线框所示）、表5。
文章来源：《中国处方药》 网址: http://www.zgcfyzz.cn/qikandaodu/2021/0326/697.html
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