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基于理念的茶碱凝胶骨架缓释片处方工艺设计与
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摘要：“质量源于设计”（Quality by Design，QbD）理念最早于2004年由美国FDA提出，其旨在通过处方工艺设计生产，从而确定影响产品关键质量属性（Critical quality attributes，CQAs）的关键工艺参数（
“质量源于设计”（Quality by Design，QbD）理念最早于2004年由美国FDA提出，其旨在通过处方工艺设计生产，从而确定影响产品关键质量属性（Critical quality attributes，CQAs）的关键工艺参数（Critical process parameters，CPPs），并通过控制CPPs的范围，使生产出来的药品达到预定的质量标准[1]。QbD强调产品质量来源于其生产前设计，而非对已有产品的检测。在传统的产品设计生产理念下，产品质量极度依赖产品的检测把控，而QbD的理念则很好地克服了上述问题[2]。目前，QbD理念在一些传统剂型的工艺筛选和处方优化中已有应用，但将其用于对释放性能要求较严格的缓控释制剂生产罕见报道。
茶碱（Theophylline）是一种甲基嘌呤类药物，在治疗支气管扩张、抗炎、调节免疫等方面具有确切的效果[3]。临床常用的剂型为氨茶碱片（100 mg/片），每日需服用3次，频繁给药常导致患者体内血药浓度波动大、疗效不稳定等现象[4]；而且，当茶碱的血药浓度超过20 μg/mL时，还会引起如恶心、心悸、心律失常等不良反应[5]，因此有必要采用缓控释剂型给药。将传统药物设计成缓控释制剂可延长有效血药浓度的持续时间，减轻药物突释带来的不良反应，提高患者服药依从性[6]。缓控释骨架片剂是市售口服缓控释剂型的重要组成，其处方组成相对简单且易生产，常采用亲水凝胶骨架作为释放载体。为此，本研究以市售茶碱缓释片为参比制剂，运用QbD理念设计并制备其仿制制剂——茶碱凝胶骨架缓释片（以下简称“自制缓释片”），为基于QbD理念的处方工艺优化和仿制药研发提供方法学参考。本研究通过风险评估确定稀释剂类型、片径、黏合剂性质及用量为CPPs，以自制缓释片与参比制剂释放曲线的相似因子以及其在不同时间点的药物释放度为CQAs，采用正交试验设计进行处方工艺筛选，并采用二项式回归分析和设计空间确定最优处方工艺，最终制备获得与参比制剂体外溶出行为相似的自制缓释片，旨在进一步探究QbD理念用于缓控释制剂处方工艺设计的科学性和有效性。
1 材料
1.1 仪器
FA2004B型电子天平[奥豪斯仪器（常州）有限公司]；LSP50型单冲压片机（扬州市诺亚机械有限公司）；UV-1000型紫外-可见分光光度计[翱艺仪器（上海）有限公司]；RC806D型溶出试验仪（天津市天大天发科技有限公司）。
1.2 药品与试剂
市售茶碱缓释片（参比制剂，白云山光华制药有限公司，批号：H，规格：0.1 g/片）；无水茶碱对照品（中国食品药品检定研究院，批号：-，纯度：99%）；乳糖（天津市大茂化学试剂厂）；无水茶碱原料药（批号：，纯度：99%）、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素（HPMC）K4M、HPMC K100M（上海阿拉丁生物科技有限公司）；磷酸氢钙、微粉硅胶（本溪普智医药科技有限公司）；其余试剂均为分析纯，水为去离子水。
2 方法与结果
2.1 自制缓释片的制备
拟定自制缓释片的片质量为200 mg，采用湿法制粒法制备。取无水茶碱原料药，过80目筛，取20 g，按相应处方比例加入黏合剂（HPMC K4M、HPMC K100M）和相应稀释剂（乳糖/微晶纤维素/磷酸氢钙），采用等量递加法混合均匀；加入80%乙醇20 mL制备软材，过20目筛制粒；于60℃烘干，过16目筛整粒，加入1%微粉硅胶，混匀；采用单冲压片机以6 t的压力进行压片，即得。
2.2 茶碱的含量测定
参照2015年版《中国药典》（四部）通则0401“紫外-可见分光光度法”[7]测定茶碱含量。
2.2.1 检测波长的选择 精密称取干燥至恒质量的无水茶碱对照品7 mg，加水配制成7 μg/mL的对照品溶液，采用紫外-可见分光光度计在200～400 nm波长范围内扫描，结果在272 nm波长处有最大吸收；同法测定其余辅料，结果在272 nm波长下均无吸收。因此，本研究选择272 nm为茶碱的检测波长。
2.2.2 线性关系考察 精密称取干燥至恒质量的无水茶碱对照品16 mg，加水配制成160 μg/mL的对照品贮备液；精密吸取该贮备液，加水稀释制成质量浓度分别为1、2、4、8、10、16 μg/mL的系列线性对照品溶液，分别在272 nm波长处测定吸光度。以茶碱质量浓度（c，μg/mL）为横坐标、吸光度（A）为纵坐标进行线性回归，得回归方程为A＝0.049c+0.001（R2＝0.999 9）。结果表明，茶碱检测质量浓度的线性范围为1～16 μg/mL。
2.2.3 检测限和定量限考察 精密称取乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙各3 000 mg，HPMC K4M、HPMC K100M各500 mg，加水配制成1 000 mL溶液，再以水稀释100倍，制得空白辅料溶液，在272 nm波长处测定吸光度，记录噪音波动范围。另取无水茶碱对照品1 g，以空白辅料溶液1 000 mL溶解并梯度稀释，在272 nm波长处测定吸光度，分别以3、10倍噪音值对应的药物质量浓度作为检测限和定量限。结果显示，茶碱的检测限和定量限分别为15、50 ng/mL。
文章来源：《中国处方药》 网址: http://www.zgcfyzz.cn/qikandaodu/2021/0326/697.html
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